1975年，Kochi等人报道了首个自由基交叉偶联反应。在过去的半个世纪里，与广泛应用于构建C(sp2)-C(sp2)键的极性交叉偶联化学（Suzuki、Negishi、Kumada等）相比，自由基交叉偶联反应在饱和分子的偶联方面表现亮眼，具有条件温和、化学选择性高、底物范围广等优势。然而，从手性前体生成自由基时会瞬时发生消旋（图1a），其速率在皮秒范围内，与分子旋转时间尺度相当，这导致仅在特殊的条件下才可观察到自由基手性的保持。烷基自由基的这一特性使得通过过渡金属实现手性保持捕获极具挑战性，实验也验证了这一点。因此，化学家们普遍认为手性配体配位的金属中心捕获自由基是实现对映选择性自由基交叉偶联的唯一可行策略。这带来了另外的问题，即，几乎每种反应和底物类型都需要专门设计和优化手性配体，并且通常需要稳定的自由基供体（如苄基或邻近杂原子或吸电子基团）。相比之下，不对称氢化反应中，少数通用的手性配体即可适用于几乎所有类型烯烃对映选择性还原。由于烷基自由基结构覆盖更广泛的三维化学空间，识别能够赋予立体控制的通用配体类别仍是一个挑战。此外，实际应用中还需依赖氧化还原化学来活化自由基前体。
上个月，美国斯克利普斯研究所Phil S. Baran教授（点击查看介绍）课题组曾在Science 杂志发表文章（Science, 2025, 387, 1377, 点击阅读详细），基于磺酰肼作为自由基前体开发了一种简单通用的氧化还原中性自由基交叉偶联反应策略。磺酰肼不仅可以用作多功能自由基前体，而且可以用作电子供体活化廉价的Ni催化剂，从而消除对外源氧化还原添加剂的需要。值得一提的是，均相且水兼容的反应条件使得操作异常简便，“倒进去、搅一搅”（“dump and stir”）即可（图1b）。他们猜测，若在该反应中以镍-二氮烯（Ni-diazene）物种作为中间体，或许有可能在氮气逃逸后捕获生成的自由基以保持手性磺酰肼的立体化学。近日，他们在Nature 上发文报道了相关成果。利用易于获得的手性磺酰肼和少量的廉价非手性镍催化剂，成功实现了对映特异性、手性保持的自由基交叉偶联反应。该过程无需外源氧化还原化学或手性配体，即可实现手性烷基片段与（杂）芳基卤化物偶联。机理研究表明，独特的Ni- diazene中间体在反应作用十分关键。
图1. 背景介绍及本文工作。图片来源：Nature
首先，作者以可四步制备的手性磺酰肼 11（1.0 equiv，97.5 : 2.5 e.r.，图2a）和碘吡啶 12（1.0 equiv）作为模型底物对反应条件进行了研究。基于先前的反应条件，可以54%的产率和一般的对映选择性（39% e.s.，68.6:31.4 e.r.）获得产物13。经过超500次的实验，作者对浓度、溶剂、温度、碱、镍催化剂和配体进行了筛选，发现影响反应的三个关键因素是溶剂、碱和镍催化剂。最终，他们获得了两种最优条件（条件 A 和 B），在溶剂（叔戊醇或cis/trans-(-)-香芹醇）、催化剂（C1 或 C2）和温度（40 或 30 °C）方面有所不同。在条件 A 或 B 下，磺酰肼11为原料（97.5 : 2.5 e.r.），13 的产率为 46 - 55%，e.r.为 92.5：7.5 或 93.6：6.4，分别对应 89% 或 92% 的对映选择性。特别的是，将 Cbz 基团交换为 Ts 基团后，可通过X射线晶体学确认其绝对构型（手性保持）。
图2. 反应优化和底物拓展。图片来源：Nature
在最优条件下，作者对多种不同碘代芳烃或杂芳烃的兼容性进行了研究（图2b）。含有吡啶、嘧啶、吡啶嗪、吡啶酮骨架的碘代杂芳烃和碘代芳烃均可兼容。除此之外，（杂）芳烃上的各种取代基，如吸电子、供电子基团和卤素（氯和氟）等均可兼容。特别的是，邻位取代基（20、23、24、32）甚至游离的苯胺（32）、反应性的2-氯碘代杂芳烃（18、30、33）等也可反应。图2b 中的 24 种产物里，16 种此前未见报道，但多数包含在不同专利的马库什结构中；7种化合物（18、19、24、25、28、31 和 34）在此前报道中仅获得消旋体。含有四氢呋喃（37、38）、四氢吡喃（39）以及线性烷基磺酰肼（40、41）的底物均可兼容，但其对映选择性略低于相应的氮杂环。另外一方面，以手性醇为原料能以十克级规模获得稳定的结晶固体磺酰肼 11 和 27。然而，手性醇的Mitsunobu 反应或者用 O-(对硝基苯甲酰基)羟胺对手性胺进行胺化可合成四氢呋喃和四氢吡喃衍生的磺酰肼，且手性胺的成本较低，胺化更可取。对于无环底物的磺酰肼，采用简单的 SN2 反应与肼反应，然后进行对甲苯磺酰化。当前条件下，反应产率通常中等（约 50%），副产物主要为回收的芳基卤化物和磺酰肼分解产生的烷烃/烯烃。目前，苄基系统的反应较差（7% e.s.，S34），可能是由于更快的消旋速度。富电子芳基卤化物的氧化加成较慢，导致产率较低（S29，5%）。条件 B 中使用的溶剂 香芹醇可用非手性环己醇替代，表明溶剂粘度而非手性是影响立体选择性保持的关键因素（如底物 37 使用环己醇时，89.0 : 11.0 e.r.，80% e.s.）。值得注意的是，目前产率与经典非立体选择性自由基交叉偶联化学相当。
图3. 本方法可实现简化合成、非对映体控制和规模化合成。图片来源：Nature
本文报道的方法在简化合成、非对映选择性的控制以及规模化合成方面具有重要的意义（图3）。具体来说，1）以乙烯基-BPin 哌啶 43为原料，经Suzuki偶联、Pd/C的氢化脱苄、手性SFC、三氟甲磺酰化以及脱保护共计5以19%的总产率获得手性哌啶46。与之相比，C-2 三氟甲磺酸酯的碘吡啶 42 直接与磺酰肼 11 偶联和脱除Cbz即可以35% 的总收率得到相同的目标产物（图3a）；2）48和49为原料，经共轭加成、多次氧化还原即可以3%的总收率获得手性吡咯烷 51。相比之下，磺酰肼 27 直接与碘吡嗪 47 偶联和脱除Cbz以52%的产率获得51（图3a）；3）消旋哌啶酮 (rac)-52 经硼氢化钠还原以trans/cis = 3:1的比例获得混合醇 53。cis-53a 转化为相应的trans-磺酰肼 54a，其与 12 偶联后得到trans构型的哌啶 55a，选择性为 20：1。而，trans-醇 53b 制备的cis-碘化物 56b，在三种不同溶剂中常规的电催化自由基交叉偶联条件下，主要生成trans-55a（选择性为 20：1）。相反，trans-醇 53b 可转化为cis-磺酰肼 54b，其与 12 偶联后得到cis-构型的哌啶 55b（5：1 d.r.）；4）3-羟基脯氨酸衍生的cis和trans磺酰肼 57 分别能以立体选择性的方式与 12 偶联，获得cis-58a（1：5.5，trans：cis）和trans-58b（15.6：1，trans：cis）。特别的是，使用cis或trans碘化物 59 与 12 进行“经典”的电催化自由基交叉偶联，主要产物为trans-加合物 58（8.1 - 8.2：1，trans：cis）；5）磺酰肼 11 和芳基碘化物 12 反应可以克级规模、50%的分离产率和84% e.s.获得产物13。脱除Cbz 基团后经过一轮重结晶（使用相应的甲酸盐和乙腈/乙酸乙酯混合溶剂）后，得到了对映体比大于 99.9 ： 0.1 的哌啶。
图4. 机理研究。图片来源：Nature
最后，作者通过DFT计算对反应的机理进行了研究（图4）。基于前期的研究，催化循环始于预催化剂 C1 与二氮烯 61 的结合生成中间体62（由磺酰肼 11 和 PMP 碱相互作用生成，图4a）。随后，中间体62 分解释放氮气，生成烷基自由基 63 和低价态镍（I）配合物 64。64与（杂）芳基碘化物 12 发生氧化加成生成65，65与64 进行歧化反应，从而恢复 C1 和低自旋、四面体平面镍（II）配合物 66。值得注意的是，虽然反应从硝酸盐结合预催化剂开始，但随着 12 的连续转化，碘结合的配合物必然积累。配合物66可进入传统途径（导致消旋）或磺酰肼辅助的立体选择性交叉偶联途径（图4b），且前者在文献中已有报道，其通过捕获自由基 63生成高价态的 Ni(III) 复合物 67。实验测定表明：其过程双分子反应速率常数为 k = 107 M-1 s-1（活化能垒 ΔG约为 8 kcal mol-1），比分子内自由基消旋（皮秒时间尺度）慢得多。随后的还原消除仅生成消旋产物 13（过渡态 68，计算得到的活化能垒 ΔG约为 11.3 kcal mol-1）。该循环通过 12 与 64 的氧化加成及配位平衡闭合，如前所述。另外一方面，立体选择性循环无需自由基捕获。初步 DFT 计算显示，二氮烯 61 与66结合生成69 是放热过程（ΔG = -1.7 kcal mol-1）。而在69中加入 PMP 碱生成 Ni(II) 中间体 70（ΔG = -0.5 kcal mol-1）。70中氮碳键均裂通过过渡态 TS1a（ΔG = 13.6 kcal mol-1）实现生成最终的手性产物13和72。基于上述过程作者发现了几种路径：i）简单自由基重组返回 70；ii）自由基笼逃逸形成 63；iii）自由基反弹至 C(aryl) 原子形成 TS1b（ΔG = 13.6 kcal mol-1，图4c）。过渡态 TS1b 在形成新的 C(sp2)-C(sp3) 键后转化为形式上的 Ni(I) 配合物 71，且此过程是一个强热力学驱动过程（ΔG = - 33.7 kcal mol-1）。随后，71通过 TS2 释放N2生成手性产物 13 和 Ni(0) 配合物 72， 12 对 72 的氧化加成再生配合物 66，完成立体保持循环。
另外一方面，过渡态 TS1a 和 TS1b 的特征也得到实验的支持。吸电子取代基的杂芳基偶联体可提高产率和对映选择性，这可通过取代基降低镍结合碳原子的电子密度从而促进内球面自由基捕获来解释。此外，采用 5-己烯基磺酰肼（图4d）作为 5-己烯基初级自由基前体进行自由基钟竞争动力学实验。结果表明：当前条件下，内球面自由基反弹途径足够快以保持立体选择性，并在动力学上优于 5-exo-trig环化。除此之外，通过产物比例分析可确定非立体选择性和立体选择性条件之间是否存在机制转换（当前研究）。内球面自由基反弹机制下，环化产物 A 与线性产物 B 的比例不受镍催化剂负载量影响；而自由基捕获过程的 A:B 比值通常与催化剂负载量呈正比关系。实验表明，在非立体专一性条件下 A:B 比值为 1.75:1，而在立体专一性条件下为 0.28:1（图4d），两者形成鲜明对比。当前条件更倾向于生成线性产物，支持快速单分子自由基生成和反弹机制。此外，不同镍负载量下的竞争动力学实验显示，A:B 比值与催化剂负载量无依赖关系，进一步验证了笼式内球面自由基反弹机制（图4d）。综上所述，内球面自由基交叉偶联机制可实现立体专一性，有效规避镍（II）形成 C(sp2)-C(sp3) 键时的热力学挑战。
总结
Phil S. Baran教授课题组利用易于获得手性磺酰肼和少量廉价的非手性镍催化剂，首次成功实现了对映体特异性、手性保持的自由基交叉偶联反应。该过程无需外源氧化还原化学或手性配体，可实现手性烷基片段与（杂）芳基卤化物偶联。机理研究表明，独特的镍-二氮烯物种在反应中充当关键的中间体。
Stereoretentive radical cross-coupling
Jiawei Sun, Jiayan He, Luca Massaro, David A. Cagan, Jet Tsien, Yu Wang, Flynn C. Attard, Jillian E. Smith, Jason S. Lee, Yu Kawamata & Phil S. Baran*
Nature, 2025, DOI: 10.1038/s41586-025-09011-0
导师介绍
Phil S. Baran
https://www.x-mol.com/university/faculty/668
（本文由吡哆醛供稿）